Estos dos hombres son los grandes protagonistas de la historia de la Gran Colombia, aunque sus relaciones no siempre fueron las más cordiales y sus ideales no siempre eran los mismos, aunque tenían la misma meta, hacer de Colombia, la grande, un país en progreso y fuerte. Cuando Bolívar llega a la Nueva Granada por primera vez, 1812, al siguiente año Camilo Torres descubre en él al líder que fue y lo confirma cuando con tropas granadinas sale a libertar a Venezuela, partiendo de Cúcuta, al negarse Santander a seguirlo, no creía en el plan de Bolívar, se produce el primer choque entre estos hombres. De manera que la antipatía empieza con la Campaña Admirable de Bolívar., con ella se inicia las desavenencias en la vida militar y política de estos dos hombres. Bolívar no era muy conocido en territorio colombiano, aunque en Venezuela ya era popular; Santander era 9 años menor que Bolívar. Por otro lado Santander, quien en el momento de comenzar la lucha estaba culminado sus estudios de Derecho, era un hombre de libros, un hombre con un vasto conocimiento a quien el cambio de vida le golpea considerable pues después de pasar de ser un joven con una buena vida debe pernotar en campaña y estar frente de hombres del llano, prácticamente salvajes, quienes no lo aceptaban; no era posible mezclar un hombre de letras con unos guerreros. La vida de Simón Bolívar en esa época de guerra estaba en la cúspide de popularidad, sin embargo él no podía dejar por fuera a Santander, pues ciertamente ambos se complementan y tal como se puede interpretar en aquella frase que define a Santander como el hombre de las leyes. "Colombianos: las armas os han dado independencia, las leyes os darán libertad".

Existe un segundo choque entre Bolívar y Santander, en el momento en que se crea la Gran Colombia, que incorpora a Venezuela y el Reino de Quito por medio de una Constitución aprobada. "Colombia queda constituida" pero tal se aprobó sin la llegada de los diputados granadinos. Santander que estaba al frente del ejército granadino en su cuartel general de Casanare, protestó, porque sin la aprobación de los diputados granadinos eso no vale. Bolívar reconoció que todo lo que decía Santander era correcto, y la Constitución definitivamente quedó aplazada para ser aprobada en Cúcuta en 1821; después de la batalla de Boyacá. La correspondencia entre Santander y Bolívar, no solo es el fundamento histórico de Colombia sino de las cinco Republicas Bolivarianas, es la mejor guía del proceso de independencia de Suramérica. En Bolívar era la pasión por ver nacer la independencia de América, aunque le seducía el espíritu civil de Santander. Cuando Santander está en los llanos, sin ser ya el jefe, continúa al lado Páez manteniendo la disciplina de las tropas hasta que Bolívar regresa. Este es uno de los hechos de la admiración donde las prioridades de Bolívar eran lo importante, sin ahondar en temas insulsos como la no compresión de caracteres de ellos, es acá donde se denota una gran madurez y sensatez del Libertador. Posteriormente cuando Bolívar y Santander salen victoriosos de Boyacá y llegan a Bogotá, Santander decide quedarse para hacer lo que el más quería, leyes, permanece como vicepresidente y desde allí ayuda a Bolívar a conseguir los recursos económicos para poder continuar la lucha bélica. Sin embargo por más formalidad que pudo existir, la rivalidad y la distinción de ideales hizo que se crearan dos bandos, desatándose la querella interna entre bolivarianos y santanderistas.

Comienza de esta manera una etapa difícil, una guerra sin sentido, que el único resultado que tendrá es el retroceso del país. Bolívar y Santander entran a Santa fe de Bogotá el 10 de agosto de 1819, Santander es designado vicepresidente del Estado de Cundinamarca bajo la presidencia de Bolívar, quien lo nombra en propiedad pues él continuó la campaña libertadora. En 1821 el Congreso de Cúcuta lo elige vicepresidente de la recién constituida Gran Colombia y de nuevo las luchas independentistas del presidente Bolívar lo dejan frente al ejecutivo. La Convención de Valencia, en mayo de 1826 liderada por José Antonio Páez, no acepta la subordinación a la autoridad de Santander, circunstancia que obliga a Bolívar a regresar para salvar la unión. En enero de 1827 Santander ve disminuida su autoridad y entra en rebelión contra su jefe, al mando de la facción constitucionalista en defensa de la carta de 1821. Bolívar desconoce la convención de Ocaña de abril de 1828 y que apoya a Santander, quien más adelante instiga el atentado contra el Libertador el 25 de septiembre, conocido como la conspiración septembrina. Santander es procesado y condenado a muerte, pero obtiene el indulto de Bolívar a cambio del destierro a Estados Unidos. Es indudable que el Libertador Simón Bolívar realizó una obra histórica, que se proyecta en nuestros días, su pensamiento está presente en el campo de la política, la educación, la cuestión social, los problemas económicos, los asuntos militares, la conservación de nuestros recursos naturales y en muchos otros aspectos de nuestra vida como nación. Y sucede al final que Santander y Páez son conquistados por las oligarquías, colombiana y venezolana, y se convierten en los más grandes traidores de la historia patria.